ALK-TKI用药安全不容忽视，新一代制剂有望带来后线治疗新选择
间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合是NSCLC中重要驱动基因之一，在该患者人群中发生率为3%~5%[4-5]。王燕教授表示，在NSCLC亚裔人群中，约9%的患者为ALK基因变异[6]。针对于ALK阳性NSCLC亚洲患者的ALESIA研究5年随访数据显示，阿来替尼5年生存率可达66.4% [7],在目前已有成熟Ⅲ期研究总生存期（OS）数据的ALK-TKI中，阿来替尼是唯一*与克唑替尼相比有明确OS获益的ALK-TKI。2024 ESMO Asia大会将公布ALESIA研究7年随访数据，值得期待。在2024年CSCO年会上，报道了一项对比阿来替尼与洛拉替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC亚洲患者疗效的匹配调整间接比较（MAIC）研究[8]。王燕教授介绍道，MAIC作为一种间接比较方法，可弥补缺乏“头对头”研究数据的不足，以辅助医生在临床决策中进行优选[9]。该MAIC结果显示，研究者（INV）评估的PFS风险比为0.93(95% CI: 0.55-1.55)，独立审查委员会（IRC）评估PFS的风险比为0.72(95% CI: 0.40-1.28)，提示亚裔人群中阿来替尼带来的PFS获益在统计学上和洛拉替尼无明显差异[8]。
图1 匹配后INV评估PFS（左）和IRC评估PFS（右）
汪进良教授表示，ALK-TKI治疗周期往往较长，选择药物时应兼顾其疗效及安全性，确保患者长期稳定用药[10]。最新一项Meta分析显示，与克唑替尼相比，低剂量阿来替尼显著降低≥3级不良事件发生率（OR=0.33；95%CI，0.18-0.59）[11]。纵览目前同类Ⅲ期研究[7,12-16], 阿来替尼是为数不多安全性表现优于克唑替尼的ALK-TKI。汪进良教授补充道，2024年ESMO大会上发布了第四代ALK抑制剂NVL-655最新研究进展。ALKOVE-1研究结果显示，ALK抑制剂经治患者接受NVL-655治疗的ORR为38%；在既往仅接受过二代ALK抑制剂或接受过一、二代ALK抑制剂治疗患者中，应用NVL-655的ORR可高达57%[17]。
ROS1阳性NSCLC诊疗大幅提升，恩曲替尼一线治疗优选获多维度验证
ROS1基因融合在NSCLC中发生率为1%~2%[1]，ROS1抑制剂的问世显著改善了该类患者生存获益。2024年CSCO年会上公布的《2024中国ROS1融合阳性非小细胞肺癌诊疗现状分析》显示，我国ROS1融合阳性NSCLC诊疗水平大幅提升，但仍存在县域诊疗能力较低、实际基因检测率及检测技术均有待提升。在我国针对这类患者，目前靶向治疗是ROS1融合患者一线治疗首选(92.7%)[18]。王燕教授介绍道，2024 ESMO和CSCO大会相继公布了，恩曲替尼STARTRK-2、STARTRK-1及ALKA-372-001共3项研究合并分析的全球人群[19]和亚洲亚组[20]最新结果。在全球人群中，恩曲替尼一线治疗ROS1融合阳性患者，使中位OS高达52.3个月[19]，助力患者走向更长生存；且ORR可达68.2%，中位持续缓解时间（DoR）为35.6个月[19]，提示恩曲替尼一线治疗具有强效且持久的缩瘤能力。
表1 全球人群中恩曲替尼一线治疗的疗效分析
汪进良教授表示，在临床实践中进行药物选择时，药物经济性也具有重要参考价值[21]。2024年世界肺癌大会（WCLC）公布了恩曲替尼一线治疗中国ROS1融合阳性NSCLC的成本-效益分析[22]。分析结果显示，一线使用恩曲替尼相较于克唑替尼是更具成本效益的治疗选择[22]，为恩曲替尼在一线治疗中的广泛应用提供支持。《2024中国ROS1融合阳性非小细胞肺癌诊疗现状分析》还指出，目前该类患者二线治疗面临“少药可选”的困境，近期的重磅会议上也对更多ROS1抑制剂如Unecritinib、NVL-520、taletrectinib等[23-25]药物进行了积极探索，期待更多研究数据的公布。
KRAS G12C抑制剂创新模式初露锋芒，靶向HER-2治疗百花齐放
KRAS突变在中国NSCLC中发生率约10%，其中KRAS G12C突变亚型最为常见（约39%）[1]。KRAS G12C抑制剂的出现，打破其“不可成药”的魔咒，为KRAS G12C突变NSCLC患者带来曙光。王燕教授表示，既往研究提示KRAS信号通路的激活可上调PD-L1表达，且KRAS突变肿瘤具有较高肿瘤突变负荷（TMB），为联合免疫治疗提供理论基础[26]。在2024年WCLC上，一项Ⅰ期研究（NCT04449874）探索了Divarasib单药及其联合阿替利珠单抗治疗KRAS G12C突变NSCLC的疗效及安全性。结果显示，接受Divarasib单药治疗患者，ORR为59.1%，PFS为15.3个月[27]，在既往未接受KRAS G12C抑制剂治疗且基线有可测量疾病的患者中，400mg的联合治疗组也显示出可接受的安全性和初步临床活性，为后续KRAS突变NSCLC治疗模式创新带来新启示。2024年7月启动了一项Divarasib对比Sotorasib或Adagrasib治疗经治KRAS G12C突变的晚期或转移性NSCLC患者的头对头研究，这也是首个直接比较不同KRAS G12C抑制剂疗效的Ⅲ期临床试验[28]，研究结果令人期待。
HER-2突变在NSCLC患者中发生率为1%~4%[1]，靶向HER-2的治疗包括抗体药物偶联物（ADC）、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）以及单克隆抗体。汪进良教授介绍道，前两者药物研究进展值得关注。对于ADC药物，DESTINY-Lung系列研究验证了德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2突变晚期NSCLC患者后线治疗中良好疗效及安全性。2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上报告的DESTINY-Lung05研究进一步支持，该药物在我国HER2突变晚期NSCLC经治患者中应用[29]。此外，靶向HER-2的TKIs如zongertinib（BI 1810631）和BAY 2927088最新研究进展于2024 WCLC上公布，均展现出药物良好的抗肿瘤活性[30-32]，期待后续Ⅲ期研究结果公布。
总 结
分子靶向药物的出现，极大地改善了少见驱动基因突变NSCLC患者的生存获益。针对各类少见靶点突变，国际上相关药物临床试验不断涌现，为携带不同类型基因突变的NSCLC患者提供精准治疗选择。在各类靶向药物中，ALK抑制剂种类较多且治疗效果较好，在为患者带来生存获益的同时，应重视药物安全性评估及风险管理。对于ROS1融合阳性NSCLC，临床优选药物时支持从药物有效性、安全性以及经济性等多角度分析。此外，靶免联合方案为KRAS G12C阳性NSCLC患者治疗策略优化提供新方向。目前，靶向HER-2的药物研究在如火如荼地开展中。多维探索、砥砺前行，相信未来精准治疗的持续探索，可为患者带来更多治疗获益。
